Прогностическая значимость растворимых форм рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1 при раке желудка

Введение. Несмотря на успехи в диагностике и лекарственной терапии некоторых видов рака, достигнутые в последнее десятилетие, солидные опухоли, в частности рак желудка (РЖ), по‑прежнему имеют неблагоприятный прогноз и остаются одной из основных причин смерти во всем мире. Поэтому разработка методов своевременной диагностики, выявление новых мишеней терапии и биохимических факторов прогноза являются актуальной проблемой клинической онкологии. В последние годы пристальное внимание клиницистов связано с рецепторами и лигандами контрольных точек иммунитета, которые позволяют выделить пациентов для проведения иммунотерапии. Клиническая и прогностическая значимость уровней растворимых форм рецептора программируемой гибели клетки PD-1 и его лиганда PD-L1 в крови больных РЖ в настоящее время до конца не определена.

Цель исследования – изучение прогностической значимости sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови больных РЖ.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены данные 100 больных РЖ в возрасте от 25 лет до 81 года (57 мужчин, 43 женщины) в различных стадиях, проходивших обследование и лечение в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина. Концентрацию sPD-L1 и sPD-1 определяли в плазме крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа “Human PD-L1 Platinum ELISA” и “Human PD-1 ELISA kit” (Affimetrix, eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Содержание маркеров выражали в пикограммах (пг) на 1 мл плазмы крови. Для сравнения показателей и анализа их взаимосвязей использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. Анализ общей выживаемости проводили по методу Каплана–Майера. Для всех статистических тестов значения р <0,05 считали статистически значимыми.

Результаты. Проведенный анализ не выявил связи при пороговом уровне sPD-1 8,0 пг / мл в плазме крови больных РЖ с показателями общей выживаемости (р = 0,59). Однако дополнительный анализ, проведенный в группе больных РЖ с I–II стадиями, продемонстрировал, что уровень маркера ≥8,0 пг / мл является благоприятным прогностическим фактором (р = 0,0039), в то время как при распространенных III–IV стадиях заболевания он не имеет прогностической значимости. Не выявили достоверной связи концентраций sPD-L1 в плазме крови больных РЖ с показателями общей выживаемости (р = 0,35), однако наилучшие отдаленные результаты обнаружены при пороговом уровне концентрации маркера в плазме крови <35 пг / мл.

Заключение. Уровень sPD-1 ≥8,0 пг / мл может служить благоприятным прогностическим фактором при I–II стадиях РЖ, в то время как при распространенных III–IV стадиях заболевания он не имеет прогностической значимости. Прогностическая роль sPD-L1 у больных РЖ не выявлена. Исследование необходимо продолжить в сочетании с дополнительными предиктивными биомаркерами РЖ.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

2. Заридзе Д.Г., Каприн А.Д., Стилиди И.С. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России. Вопросы онкологии 2018;64(5):578–90.

3. Герштейн Е.С., Огнерубов Н.А., Чанг В.Л. и др. Растворимые формы PD-1 и PD-L1 в плазме крови больных раком желудка и их связь с клиническими и морфологическими характеристиками заболевания. Клиническая лабораторная диагностика 2020;65(6):347–52. DOI: http://dx.doi.org/10.18821m69-2084-2020-65-6-347-352

4. Guo Y., Walsh A.M., Canavan M. et al. Immune checkpoint inhibitor PD-1 pathway is down-regulated in synovium at various stages of rheumatoid arthritis disease progression. PLoS ONE 2018;13(2):e0192704. DOI: 10.1371/journal.pone.0192704

5. Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K. et al. Clinical significance of PD-L1+ exosomes in plasma of head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2018;24(4):896–905. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2664

6. Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Горячева И.О. и др. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников. Альманах клинической медицины 2018;46(7):690–8. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-7-690-698

7. Ковалева О.В., Грачев А.Н., Макарова Э.И. и др. Прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке о почки в зависимости от фенотипа опухолевых и стромальных клеток. Онкоурология 2022;18(2):17–28. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-2-17-28

8. Guo X., Wang J., Jin J. et al. High serum level of soluble programmed death ligand 1 is associated with a poor prognosis in Hodgkin lymphoma. Transl Oncol 2018;11(3):779–85. DOI: 10.1016/j.tranon.2018.03.012

9. Kim H.J., Park S., Kim K.J., Seong J. Clinical significance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy. Radiother Oncol 2018;129(1):130–5. DOI: 10.1016/j.radonc.2017.11.027

10. Kabir T.F., Chauhan A., Anthony L., Hildebrandt G.C. Immune checkpoint inhibitors in pediatric solid tumors: Status in 2018. Ochsner J 2018;18(4):370–6. DOI: 10.31486/toj.18.0055

11. Shigemori T., Toiyama Y., Okugawa Y. et al. Soluble PD-L1 expression in circulation as a predictive marker for recurrence and prognosis in gastric cancer: direct comparison of the clinical burden between tissue and serum PD-L1 expression. Ann Surg Oncol 2019;26(3):876–83. DOI: 10.1245/s10434-018-07112-x

12. Choi Y.Y., Kim H., Shin S.J. et al. Microsatellite instability and programmed cell death-ligand 1 expression in stage II/III gastric cancer: post hoc analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann Surg 2019;270(2):309–16. DOI: 10.1097/SLA.0000000000002803

13. Niu M., Liu Y., Yi M. et al. Biological characteristics and clinical significance of soluble PD-1/PD-L1 and exosomal PD-L1 in cancer. Front Immunol 2022;13:827921. DOI: 10.3389/fimmu.2022.827921

14. Chmielewska I., Grenda A., Krawczyk P. et al. The influence of plasma sPD-L1 concentration on the effectiveness of immunotherapy in advanced NSCLC patients. Cancer Immunol Immunother 2023;72(12):4169–77. DOI: 10.1007/s00262-023-03552-x

15. Kovaleva O.V., Podlesnaya P.A., Chang V.L. et al. Comprehensive analysis of stromal and serum markers in gastric cancer. Acta Naturae 2022;14(4):75–83. DOI: 10.32607/actanaturae.11753.

16. Shin K., Kim J., Park S.J. et al. Prognostic value of soluble PD-L1 and exosomal PD-L1 in advanced gastric cancer patients receiving systemic chemotherapy. Sci Rep 2023;13:6952. DOI: 10.1038/s41598-023-33128-9

17. Kurosaki T., Chamoto K., Suzuki S. et al. The combination of soluble forms of PD-1 and PD-L1 as a predictive marker of PD-1 blockade in patients with advanced cancers: a multicenter retrospective study. Front Immunol 2023;14:1325462. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1325462

18. Kawakami H., Sunakawa Y., Inoue E. et al. Soluble programmed cell death ligand 1 predicts prognosis for gastric cancer patients treated with nivolumab: blood-based biomarker analysis for the DELIVER trial. Eur J Cancer 2023;184:10–20. DOI: 10.1016/j.ejca.2023.02.003.