Факторы, ассоциированные с эффективностью иммунотерапии в монорежиме, у пациентов с метастатическим раком желудка

Введение. Основными предикторами ответа на иммунотерапию у пациентов с метастатическим раком желудка (мРЖ) являются микросателлитная нестабильность, экспрессия PD-L1 CPS, высокая мутационная опухолевая нагрузка и наличие вируса Эпштейна–Барр в аденокарциномах желудка. Однако отсутствие оптимального порогового значения уровня экспрессии PD-L1 CPS в аденокарциномах желудка с микросателлитно-стабильным фенотипом и четкого выигрыша от назначения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа на поздних линиях, а также труднодоступность определения вируса Эпштейна–Барр и мутационной опухолевой нагрузки в условиях реальной клинической практики вызывают трудности в отборе пациентов на иммунотерапию при мРЖ.

Цель исследования – поиск клинических и лабораторных прогностических факторов у пациентов с мРЖ, получающих иммунотерапию в монорежиме.

Материалы и методы. В исследование включены данные пациентов с диагнозом мРЖ из 5 онкологических учреждений г. Москвы, получивших монотерапию анти-PD1‑антителами в период с 2018 по 2023 г. Для проведения многофакторного анализа были отобраны переменные со значением p <0,05, полученные в однофакторном анализе. Пациенты были стратифицированы на группу благоприятного и неблагоприятного прогноза в зависимости от количества факторов. Оптимальное пороговое значение нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (НЛО) в качестве предиктора эффективности иммунотерапии было определено с помощью ROC-анализа. Кривые выживаемости пациентов в зависимости от прогноза и уровня НЛО анализировали и сравнивали с помощью метода Каплана–Майера и log-rank-теста. Статистическую обработку данных выполняли, используя системы IBM SPSS v.22 и PRISM 10.

Результаты. В период с 1 января 2018 г. по 28 февраля 2023 г. в исследование были включены 122 пациента с мРЖ, получивших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в монорежиме в рамках реальной клинической практики в России. Анализ НЛО был доступен у 71 (58 %) пациента из 122. Медиана НЛО составила 2,36 (0,41–10,00). Оптимальное пороговое значение НЛО для прогнозирования смерти составило 1,8 (AUC 0,81, p <0,001). Медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов в группе высокого НЛО составили 2 и 4 мес; медианы ОВ и ВБП в группе низкого НЛО не достигнуты (р <0,001). При однофакторном анализе характеристик пациентов с фенотипом MSS прогностически значимыми являлись 8 факторов: ECOG статус (0–1 и 2–3), наличие перстневидно-клеточного компонента, наличие первичной опухоли, количество органов с метастазами (1–2, 3 и более), наличие асцита, наличие болевого синдрома, линия иммунотерапии (1–2-я и 3–4-я) и значение НЛО. В результате многофакторного анализа наличие асцита (p = 0,001), назначение иммунотерапии на 3–4-й линиях (p = 0,02) и НЛО ≥1,8 (p = 0,004) служили независимыми факторами прогноза, ассоциированными со снижением ОВ. Каждому из факторов был присвоен балл от 1 до 2 в зависимости от степени их влияния на ОВ: наличие асцита – 2 балла, высокое НЛО – 2 балла, 3–4-я линии иммунотерапии – 1 балл. Пациенты были стратифицированы на 2 прогностические группы в зависимости от риска прогрессирования: группа благоприятного прогноза (0–2 балла, n = 20) и неблагоприятного прогноза (3–5 баллов, n = 22). Медианы ОВ пациентов в группе благоприятного и неблагоприятного прогноза составили 6 и 3 мес соответственно (p = 0,048).

Заключение. Низкая эффективность иммунотерапии наблюдается у пациентов с асцитом, уровнем НЛО ≥1,8 и на поздних линиях лечения мРЖ c фенотипом MSS. Для окончательного подтверждения прогностической значимости разработанной нами модели необходима внешняя валидация на большей выборке пациентов, а также на пациентах, не получавших иммунотерапию.

1. Клинические рекомендации «Рак желудка». Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2020. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_zheludka.pdf

2. Chao J., Fuchs C.S., Shitara K. et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability – High gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncol 2021;7(6):895–902. DOI: 10.1001/JAMAONCOL.2021.0275

3. Ignatova E.O., Seryak D.A., Fedyanin M.Y. et al. Molecular portrait of stomach cancer associated with the Epstein–Barr virus. Uspehi molekularnoj onkologii = Advances in Molecular Oncology 2020;7(3):27–36. DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-3-27-36

4. Liu Y., Sethi N.S., Hinoue T. et al. Comparative molecular analysis of gastrointestinal adenocarcinomas. Cancer Cell 2018;33(4): 721–35.e8. DOI: 10.1016/J.CCELL.2018.03.010

5. Bai Y., Xie T., Wang Z. et al. Original research: Efficacy and predictive biomarkers of immunotherapy in Epstein–Barr virus-associated gastric cancer. J Immunother Cancer 2022;10(3):4080. DOI: 10.1136/JITC-2021-004080

6. Strickler J.H., Hanks B.A., Khasraw M. Tumor mutational burden as a predictor of immunotherapy response: Is more always better? Clin Cancer Res 2021;27(5):1236–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3054

7. Jang J.Y., Jeong S.Y., Kim S.T. Tumor mutational burden as a potential predictive marker for the efficacy of immunotherapy in advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2023;41(4_suppl):324. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_SUPPL.324

8. Kim Y.Y., Lee J., Jeong W.K. et al. Prognostic significance of sarcopenia in microsatellite-stable gastric cancer patients treated with programmed death-1 inhibitors. Gastric Cancer 2021;24(2): 457–66. DOI: 10.1007/S10120-020-01124-X/TABLES/4

9. Sano A., Sohda M., Nakazawa N. et al. Clinical features as potential prognostic factors in patients treated with nivolumab for highly pretreated metastatic gastric cancer: a multicenter retrospective study. BMC Cancer 2022;22(1):1–12. DOI: 10.1186/S12885-021-09118-3/TABLES/7

10. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011;144(5):646–74. DOI: 10.1016/J.CELL.2011.02.013/ATTACHMENT/68024D79-3A9C-46C4-930B-640934F11E2E/MMC1.PDF

11. Ozveren A., Erdogan A.P., Ekinci F. The inflammatory prognostic index as a potential predictor of prognosis in metastatic gastric cancer. Sci Rep 2023;13(1):1–7. DOI: 10.1038/s41598-023-34778-5

12. Zhan H., Ma J.Y., Jian Q.C. Prognostic significance of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio in melanoma patients: A meta-analysis. Clin Chim Acta 2018;484:136–40. DOI: 10.1016/J.CCA.2018.05.055

13. Vitorino M., Tomas T., Almeida S., Silva M. 176P Neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thor Oncol 2021;16(4):S793–4. DOI: 10.1016/s1556-0864(21)02018-9

14. Bayraktaroglu M., Yildiz B.P. Prognostic significance of neutrophilto-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer. Medicine 2023;102(26):E34180. DOI: 10.1097/MD.0000000000034180

15. Diem S., Schmid S., Krapf M. et al. Neutrophil-to-Lymphocyte ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab. Lung Cancer 2017;111:176–81. DOI: 10.1016/J.LUNGCAN.2017.07.024

16. Rugambwa T.K., Abdihamid O., Zhang X. et al. Neutrophil– lymphocyte ratio and platelet–lymphocyte ratio as potential predictive markers of treatment response in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and metaanalysis. Front Oncol 2023;13:1181248. DOI: 10.3389/FONC.2023.1181248/FULL

17. Matsas S., Aguiar Junior P.N., Del Giglio A. Prognostic role of platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR) in advanced gastric cancer treated with immunotherapy: A systematic review and meta-analysis. J Gastrointest Oncol 2024;42(3 suppl):397. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.3_SUPPL.397

18. Kanagavel D., Pokataev I.A., Fedyanin M.Y. et al. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with secondline chemotherapy. Annals of Oncol 2010;21(9):1779–85. DOI: 10.1093/annonc/mdq032

19. Shimozaki K., Nakayama I., Takahari D. et al. A novel clinical prognostic index for patients with advanced gastric cancer: possible contribution to the continuum of care. ESMO Open 2021;6(5):100234. DOI: 10.1016/J.ESMOOP.2021.100234

20. Schlintl V., Huemer F., Rinnerthaler G. et al. Checkpoint inhibitors in metastatic gastric and GEJ cancer: a multi-institutional retrospective analysis of real-world data in a Western cohort. BMC Cancer 2022;22(1):1–10. DOI: 10.1186/S12885-021-09115-6/FIGURES/3

21. Takahashi Y., Sunakawa Y., Inoue E. et al. Real-world effectiveness of nivolumab in advanced gastric cancer: the DELIVER trial (JACCRO GC-08). Gastric Cancer 2022;25(1):235–44. DOI: 10.1007/S10120-021-01237-X/TABLES/5

22. Rays A.B., Fedyanin М.Yu., Popov D.V. et al. Efficacy of immunotherapy in advanced gastric cancer: preliminary results of a multicenter observational study. Malignant tumours 2024;14(2). DOI: 10.18027/2224-5057-2024-006

23. Karalis J.D., Ju M.R., Feig R. et al. Intensifying supportive care is associated with improved survival in gastric cancer patients with malignant ascites. J Surg Oncol 2024;129(4):718–27. DOI: 10.1002/JSO.27556

24. Donnenberg A.D., Luketich J.D., Dhupar R., Donnenberg V.S. Treatment of malignant pleural effusions: the case for localized immunotherapy. J Immunother Cancer 2019;7(1):110. DOI: 10.1186/S40425-019-0590-4

25. Fucà G., Cohen R., Lonardi S. et al. Ascites and resistance to immune checkpoint inhibition in dMMR/MSI-H metastatic colorectal and gastric cancers. J Immunother Cancer 2022;10(2):e004001. DOI: 10.1136/JITC-2021-004001

26. Miyamoto R., Inagawa S., Sano N. et al. The neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR) predicts short-term and long-term outcomes in gastric cancer patients. Eur J Surg Oncol 2018;44(5):607–12. DOI: 10.1016/J.EJSO.2018.02.003

27. Magdy M., Hussein T., Ezzat A., Gaballah A. Pre-treatment peripheral neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker in gastric cancer. J Gastrointest Cancer 2019;50(4):763–8. DOI: 10.1007/S12029-018-0144-X

28. Gou M., Qu T., Wang Z. et al. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) predicts PD-1 inhibitor survival in patients with metastatic gastric cancer. J Immunol Res 2021;2021:2549295. DOI: 10.1155/2021/2549295

29. Cho I.R., Park J.C., Park C.H. et al. Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio as a prognostic marker to predict chemotherapeutic response and survival outcomes in metastatic advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2014;17(4):703–10. DOI: 10.1007/S10120-013-0330-2

30. Kanagavel D., Fedyanin M., Tryakin A., Tjulandin S. Second-line treatment of metastatic gastric cancer: Current options and future directions. World J Gastroenterol 2015;21(41):11621. DOI: 10.3748/WJG.V21.I41.11621