Особенности мутаций в гене KRAS в реальной клинической практике при раке поджелудочной железы

Введение. Рак поджелудочной железы (РПЖ) долгое время оставался заболеванием с ограниченными вариантами терапии, где основу лечения составляли цитостатики. Однако с появлением первых ингибиторов KRAS G12C открылись новые перспективы в лечении распространенного РПЖ, что подчеркивает важность изучения мутаций KRAS, встречающихся в 80–95 % случаев. В связи с этим актуальным представляется анализ частоты встречаемости различных мутаций KRAS среди российской популяции пациентов с РПЖ, что может персонализировать дальнейшее обследование и терапию.

Цель исследования – изучить особенности статуса KRAS у пациентов младше и старше 65 лет с аденокарциномой поджелудочной железы в реальной клинической практике.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы данные 590 пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, проходивших молекулярно-генетическое исследование и лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 2022 по 2024 г. Критериями включения являлись наличие гистологической верификации диагноза, известный статус KRAS, NRAS, BRCA 1/2, CHEK2, PALB2, ATM. Из исследования исключили пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями. Пациенты были разделены на 2 возрастные группы – младше и старше 65 лет. Первичной конечной точкой являлась сравнительная оценка частоты и видов мутаций в обеих группах.

Результаты. В анализ включены данные 129 пациентов. Частота выявления дикого типа KRAS в общей популяции составила 24,8 % (20 и 29,7 % в группах до 65 лет и старше 65 лет соответственно, p = 0,2). Чаще всего в обеих возрастных группах встречались мутации p.G12V и p.G12D, составляющие 79,2 % всех мутаций в гене KRAS. У 2 (2 %) пациентов обнаружена мутация p.G12C. Было выявлено 5 клинически значимых мутаций в генах BRCA 1/2, у 1 пациента с mBRCA1 был дикий тип гена KRAS. У остальных 4 пациентов с мутацией BRCA2 также была выявлена мутация KRAS. Заключение. С учетом увеличивающегося числа препаратов, влияющих на KRAS, и возможностей обнаружения других альтераций при wtKRAS необходима интеграция определения KRAS в рутинную практику врачей при обследовании пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.

1. Brown T.J., Reiss K.A. PARP inhibitors in pancreatic cancer. Cancer J 2021;27(6):465–75. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000554

2. Zhang Z., Zhang H., Liao X. et al. KRAS mutation: The booster of pancreatic ductal adenocarcinoma transformation and progression. Front Cell Dev Biol 2023;11:1147676. DOI: 10.3389/fcell.2023.1147676

3. Luo J. KRAS mutation in pancreatic cancer. Semin Oncol 2021;48(1):10–8. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2021.02.003

4. Singhi A.D., George B., Greenbowe J.R. et al. Real-time targeted genome profile analysis of pancreatic ductal adenocarcinomas identifies genetic alterations that might be targeted with existing drugs or used as biomarkers. Gastroenterology 2019;156:2242–53. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.02.037

5. Strickler J.H., Satake H., George T.J. et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388(1):33–43. DOI: 10.1056/NEJMoa2208470

6. Bazzichetto C., Luchini C., Conciatori F. et al. Morphologic and molecular landscape of pancreatic cancer variants as the basis of new therapeutic strategies for precision oncology. Int J Mol Sci 2020;21(22):8841. DOI: 10.3390/ijms21228841

7. SEER Cancer Statistics: Pancreas. U.S. Department of health and human services, national cancer institute. URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html

8. Zhang X., Mao T., Zhang B. et al. Characterization of the genomic landscape in large-scale Chinese patients with pancreatic cancer. EBioMedicine 2022;77:103897. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.103897

9. Kemp S.B., Cheng N., Markosyan N. et al. Efficacy of a smallmolecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer. Cancer Discov 2023;13(2):298–311. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1066

10. Yang J., Wang Q.L., Wang G.N. et al. A pan-KRAS degrader for the treatment of KRAS-mutant cancers. Cell Discov 2024;10:70. URL: https://DOI.org/10.1038/s41421-024-00699-4

11. Ben-Ammar I., Rousseau A., Nicolle R. et al. Precision medicine for KRAS wild-type pancreatic adenocarcinomas. Eur J Cancer 2024;197:113497. DOI: 10.1016/j.ejca.2023.113497

12. Hendifar A.E., Blais E.M., Ng C. et al. Comprehensive analysis of KRAS variants in patients (pts) with pancreatic cancer (PDAC): Clinical/molecular correlations and real-world outcomes across standard therapies. J Clin Oncol 2020;15(l):4641.

13. Luchini C., Paolino G., Mattiolo P. et al. KRAS wild-type pancreatic ductal adenocarcinoma: molecular pathology and therapeutic opportunities. J Exp Clin Cancer Res 2020;39(1):227. DOI: 10.1186/s13046-020-01732-6

14. Windon A.L., Loaiza-Bonilla A., Jensen C.E. et al. A KRAS wild type mutational status confers a survival advantage in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Gastrointest Oncol 2018;9(1):1–10. DOI: 10.21037/jgo.2017.10.14

15. Norton C., Shaw M.S., Rubnitz Z. et al. KRAS Mutation status and treatment outcomes in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. JAMA Netw Open 2025;8(1):e2453588. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.53588