Трехлетние результаты российского многоцентрового проспективного рандомизированного исследования RuCort3

Введение. Проблема лечения пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки (мрРПК) считается одной из наиболее острых в современной онкопроктологии, оставаясь в центре внимания ведущих исследователей, что обусловлено рядом проблем, таких как частота местных рецидивов и отдаленных метастазов, частота выполнения сфинктеросохраняющих операций, возможность органосохраняющего лечения, повышение частоты полных морфологических ответов и низкая комплаентость к адъювантной химиотерапии (АХТ).

Цель исследования – оценка эффективности неоадъювантной последовательной индукционной химиотерапии (ХТ), химиолучевой терапии (ХЛТ) и консолидирующей ХТ по схеме CapOx у больных мрРПК.

Материалы и методы. С декабря 2019 г. по июнь 2024 г. в открытое рандомизированное исследование III фазы были включены больные мрРПК из 3 центров. Критериями включения пациентов в исследование были подтвержденная аденокарцинома нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки, стадия заболевания, по данным магнитно-резонансной томографии на аппарате Тесла 3, CRM+/4N0–2M0, возраст 18–75 лет, показатель ECOG 0–1. Пациенты были разделены на 2 группы: исследуемую и контрольную. В исследуемой группе лечение начиналось с 2 курсов индукционной ХТ по схеме CapOx (оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день курса внутривенно капельно, капецитабин 2000 мг/м2 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 14 дней, 7 дней перерыв). Далее проводился пролонгированный курс ХЛТ с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр и суммарной очаговой дозой (СОД) 44 Гр на зоны регионарного метастазирования и СОД 50–54 Гр на первичную опухоль на фоне ХТ капецитабином 825 мг/м² 2 раза в сутки перорально в дни проведения лучевой терапии. Через 1–2 нед после окончания ХЛТ проводилось еще 2 курса консолидирующей ХТ по схеме CapOx. Через 10–12 нед от момента окончания ХЛТ выполнялось контрольное обследование. В контрольной группе проводили пролонгированный курс ХЛТ с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования и СОД 50–54 Гр на первичную опухоль на фоне ХТ капецитабином 825 мг/м² 2 раза в сутки перорально в дни проведения лучевой терапии. Первичной конечной точкой была 3-летняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная с момента начала лечения до даты прогрессирования и/или смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда пациент жив без прогрессирования заболевания, рассматривали как цензурированные события. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана–Майера.

Результаты. В исследование были включены 245 пациентов, полный курс лечения прошли 178 (72,8 %) больных, еще 12 (4,9 %) находятся в процессе лечения или ожидания операции, 24 (9,7 %) исключены из исследования (организационные проблемы, отказ от лечения после рандомизации, выявление синхронной опухоли или метастазов перед началом лечения и др.). Остальные 31 (12,6 %) пациент не завершили запланированный протокол лечения (прогрессирование болезни, смерть, отказ от продолжения лечения). Частота токсических осложнений III–IV степени не превышала 4,7 % в группе ХЛТ и 6,8 % в группе ХЛТ + ХТ и была сопоставима. В связи с достигнутым полным клиническим ответом (clinical complete response, сCR) 19 больных воздержались от хирургического лечения, из них 6 (5,8 %) пациентов в группе ХЛТ и 13 (12,1 %) в группе ХЛТ + ХТ (p = 0,05). Медиана наблюдения без признаков прогрессирования в группе сCR составила 1086 дней (36,2 мес). Сфинктеросохраняющие операции в группе ХЛТ + ХТ выполнены 54 (65,8 %) больным, в группе ХЛТ – 41 (53,2 %) (p = 0,05). При выборочном анализе группы пациентов с нижнеампулярной локализацией нами выявлено также достоверное увеличение частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций в исследуемой группе – 23 (46,9 %) пациента против 16 (31,4 %) в контрольной (p = 0,05). Частота послеоперационных осложнений по классификации Clavien–Dindo, оказалась сопоставима в 2 группах.  Данные достижения клинически значимого морфологического ответа согласно классификации Мандарда в сравниваемых группах показали достоверное увеличение в исследуемой группе – 41,2 % против 29,8 % в контрольной. При анализе приверженности к проведению АХТ в группе ХЛТ полный курс АХТ завершили лишь 31,2 % пациентов, тогда как в исследуемой – 71,2 %, что явилось статистически значимым (р = 0,05). При этом в последней 4 запланированных неоадъювантных курса ХТ прошли 95 % больных. Не начали АХТ 32,5 % в группе ХЛТ и 16 % в исследуемой группе. Медиана наблюдения всех пациентов составила 36 мес. Анализ частоты возникновения местных рецидивов в группе ХЛТ показал 2 (1,9 %) рецидива, в группе ХЛТ + ХТ – 3 (2,8 %) (1 рецидив произошел из-за того, что пациент был оперирован в неспециализированной клинике после завершения предоперационного лечения в рамках протокола). Отдаленные метастазы в группе ХЛТ были обнаружены у 20 (19,2 %) пациентов, в исследуемой – у 21 (19,6 %) – без достоверной разницы. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составили 75 % в группе ХЛТ и 77 % в группе ХЛТ + ХТ. Выводы. Выбранная методика одного из вариантов тотальной неоадъювантной терапии является перспективным направлением в лечении больных мрРПК, позволившим в представленном исследовании продемонстрировать достоверное увеличение частоты значимого лечебного патоморфоза, выполнения сфинктеросохраняющих операций, в том числе нижнеампулярной локализации, и органосохраняющего лечения и повышения комплаентности к проведению ХТ.

1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.

2. Breugom A.J., van den Broek C.B.M., van Gijn W. et al. The value of adjuvant chemotherapy in rectal cancer patients after preoperative radiotherapy or chemotherapy followed by TMEsurgery: the PROCTOR/SCRIPT study. Eur J Cancer 2013;49:1.

3. Cionini L., Sainato A., de Paoli A. et al. Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer. Radiother Oncol 2010;96:113-4.

4. Glynne-Jones R., Chau I. Neoadjuvant therapy before surgical treatment. EJC Suppl 2013;11(2):45-59.

5. Rödel C., Liersch T., Becker H. et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/ AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:679-87.

6. Ludmir E.B., Palta M., Willett C.G. et al. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: an emerging option. Cancer 2017;123:1497-506. https://doi.org/10.1002/cncr.30600

7. Franke A.J., Parekh H., Starr J.S. et al. Total neoadjuvant therapy: a shifting paradigm in locally advanced rectal cancer management. Clin Colorectal Cancer 2018;17:1-12.

8. Bahadoer R.R., Dijkstra E.A., van Etten B. et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;22(1):29-42. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30555-6

9. Conroy T., Bosset J.-F., Etienne P-L. et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(5):702-15. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00079-6

10. Jin J., Tang Y., Hu C. et al. Multicenter, randomized, phase III trial of short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR). J Clin Oncol 2022;40(15):1681-92. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01667

11. Liao C.-K., Kuo Y.-T., Lin Y.-C. et. al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by consolidation chemotherapy before surgery for treating locally advanced rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Curr Oncol 2022;29(5):3708-27. https://doi.org/10.3390/curroncol29050297

12. Gabbani M., Giorgi C., Napoli G. et al. Outcomes of locally advanced rectal cancer patients treated with total neoadjuvant treatment: a meta-anaysis of randomized controlled trials. Clin Colorectal Cancer 2022;21(4):297-308. https://doi.org/10.1016/j.clcc.2022.07.005

13. Petrelli F., Trevisan F., Cabiddu M. et al. Total neoadjuvant therapy in rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of treatment outcomes. Ann Surg 2020;271(3):440-8. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000003471

14. Liu S., Jiang T., Xiao L. et al. Total neoadjuvant therapy versus standard neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2021;26(9):e1555-e6. https://doi.org/10.1002/onco.13824

15. Maas M., Nelemans P.J., Valentini V. et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11:835-44.

16. Habr-Gama A., Perez R.O., Nadalin W. et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg 2004;240(4):711-7. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000141194.27992.32

17. Romesser P.B., Park B.K., Nemirovsky D. et al. Organ preservation and total neoadjuvant therapy for rectal cancer: investigating long course chemoradiation versus short-course radiation therapy. J Clin Oncol 2023;41(4):10. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.10

18. Cionini L., Sainato A., de Paoli A. et al. Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer. Radiother Oncol 2010;96:S113-4.