Результаты комбинированного лечения резектабельного рака желудка в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности

Введение. Микросателлитная нестабильность является прогностическим маркером выживаемости при многих злокачественных заболеваниях и не имеет преимуществ при химиотерапии на ранних стадиях рака толстой кишки. Однако роль микросателлитной нестабильности при резектабельном раке желудка остается неизвестной.

Цель исследования – изучение влияния микросателлитной нестабильности на результаты лечения пациентов с резектабельным раком желудка.

Материалы и методы. В исследуемой группе было 286 пациентов с резектабельным раком желудка, получивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. У всех больных проводился тест на микросателлитную нестабильность с помощью BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27. Оценивались степень патоморфологического регресса (TRG) по A. m. mandard, безрецидивная и общая выживаемость.

Результаты. Микросателлитная нестабильность (MSI) выявлена у 27 (9,44 %) из 286 больных операбельным раком желудка. В группе пациентов, получивших только хирургическое лечение, 2-летняя безрецидивная выживаемость у больных с MSI-H-статусом по сравнению с MSS-статусом составила 77,80 % против 88,29 % (отношение рисков (ОР) 1,82, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,37–8,82, p = 0,45), 2-летняя общая выживаемость у больных с MSI-H-статусом по сравнению с MSS-статусом составила 88,90 % против 95,36 % (ОР 2,03, 95 % ДИ 0,20–19,8, p = 0,54). В группе пациентов, получивших периоперационную химиотерапию, у 28,57 % (4 / 14) пациентов с MSI-H-статусом прогрессировало заболевание против 3,61 % (6 / 166) пациентов с MSS-статусом (p <0,001). В группе пациентов, получивших комбинированное лечение с химиотерапией, 2-летняя безрецидивная выживаемость у больных с MSI-H-статусом по сравнению с MSS-статусом составила 59,60 % против 67,36 % (ОР 1,96, 95 % ДИ 0,88–4,35, p = 0,09), 2-летняя общая выживаемость у больных с MSI-H-статусом по сравнению с MSS-статусом составила 67,30 % против 85,86 % (ОР 1,86, 95 % ДИ 0,64–5,41, p = 0,25).

Выводы. MSI-H является неблагоприятным фактором прогноза при хирургическом лечении с химиотерапией резектабельного рака желудка. Частота прогрессирования у больных РЖ с MSI-H-статусом опухоли выше, чем c MSS-статусом после периоперационной химиотерапии (FLOT / FOLFIRINOX).

1. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355(1):11-20. PMID: 16822992. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055531

2. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513(7517):202-9.

3. Cristescu R., Lee J., Nebozhyn M. et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med 2015;21(5):449-56. PMID: 25894828. https://doi.org/10.1038/nm.3850

4. Kim J.Y., Shin N.R., Kim A. et al. Microsatellite instability status in gastric cancer: a reappraisal of its clinical significance and relationship with mucin phenotypes. Korean J Pathol 2013;47(1):28-35. PMID: 23483099. https://doi.org/10.4132/KoreanJPathol.2013.47.1.28

5. Lin J.T., Wu M.S., Shun C.T. et al. Microsatellite instability in gastric carcinoma with special references to histopathology and cancer stages. Eur J Cancer 1995;31a(11):1879-82. PMID: 8541117. https://doi.org/10.1016/0959-8049(95)00349-n

6. Choi Y.Y., Bae J.M., An J.Y. et al. Is microsatellite instability a prognostic marker in gastric cancer? A systematic review with meta-analysis. J Surg Oncol 2014;110(2):129-35. PMID: 24737677. https://doi.org/10.1002/jso.23618

7. Zhu L., Li Z., Wang Y. et al. Microsatellite instability and survival in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis. Mol Clin Oncol 2015;3(3):699-705. PMID: 26137290. https://doi.org/10.3892/mco.2015.506

8. Sohn B.H., Hwang J.-E., Jang H.-J. et al. Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clin Cancer Res 2017;23(15): 4441-9. PMID: 28747339. https://doi.org/10.1158/1078-0432

9. Choi Y.Y., Kim H., Shin S.-J. et al. Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage II/III Gastric Cancer: Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann Surg 2019;270(2):309-16. PMID: 29727332. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000002803

10. Hashimoto T., Kurokawa Y., Takahashi T. et al. Predictive value of MLH1 and PD-L1 expression for prognosis and response to preoperative chemotherapy in gastric cancer. Gastric Cancer 2019;22(4):785-92. PMID: 30617648. https://doi.org/10.1007/s10120-01800918-4

11. Smyth E.C., Wotherspoon A., Peckitt C. et al. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol 2017;3(9): 1197-203. PMID: 28241187. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.6762

12. Fuchs C.S., https://doi.org/T., Jang R.W. et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol 2018; 4(5):e180013. PMID: 29543932. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.0013

13. Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C. et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer 1994;73(11):2680-6. PMID: 8194005. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19940601)73:11<2680::aidcncr2820731105>3.0.co;2-c

14. Ottini L., Falchetti M., Lupi R. et al. Patterns of genomic instability in gastric cancer: clinical implications and perspectives. Ann Oncol 2006;17(Suppl 7):vii97-102. PMID: 16760303. https://doi.org/10.1093/annonc/mdl960

15. Beghelli S., Manzoni G., Barbi S. et al. Microsatellite instability in gastric cancer is associated with better prognosis in only stage II cancers. Surgery 2006;139(3)347-56. PMID: 16546499. https://doi.org/10.1016/j.surg.2005.08.021

16. Polom K., Marano L., Marrelli D. et al. Meta-analysis of microsatellite instability in relation to clinicopathological characteristics and overall survival in gastric cancer. Br J Surg 2018;105(3):159-67. PMID: 29091259. https://doi.org/10.1002/bjs.10663

17. Yothers G., O’Connell M.J., Allegra C.J. et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol 2011;29(28): 3768-74. PMID: 21859995. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.36.4539

18. André T., Boni C., Mounedji-Boudiaf L. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2343-51. PMID: 15175436. https://doi.org/10.1056/NEJMoa032709

19. Seymour M.T., Morton D. FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemo therapy (NAC) for colon cancer. J Clinical Oncology 2019; 37(Suppl 15):3504. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3504

20. Tougeron D., Mouillet G., Trouilloud I. et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in colon cancer with microsatellite instability: a large multicenter AGEO study. J Natl Cancer Inst 2016;108(7). PMID: 26839356. https://doi.org/10.1093/jnci/djv438

21. Kubota Y., Kawazoe A., Sasaki A. et al. The Impact of Molecular Subtype on Efficacy of Chemotherapy and Checkpoint Inhibition in Advanced Gastric Cancer. Clin Cancer Res 2020;26(14):3784-90. PMID: 32156744. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0075

22. Tryakin A.A., Fedyanin M.Y., Tsukanov A.S. et. al. Microsatellite instability as a unique characteristic of tumors and a predictor of response to immune therapy. Malignant tumours 2019;9(4): 59-69. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69

23. Zhang Z., Cheng S., Gong J. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in patients with microsatellite instability-high gastrointestinal malignancies: A case series. Eur J Surg Oncol 2020;46(10, Pt B):e33-9. PMID: 32732092. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.06.034

24. Al-Batran S.-E., Lorenzen S., Thuss-Patience P.S. et al. Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase IIb trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK. Journal of Clinical Oncology 2022;40(Suppl 16):4003.

25. Andre T., Tougeron D., Piessen G. et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in patients (pts) with localized microsatellite instability-high (MSI)/mismatch repair deficient (dMMR) oeso-gastric adenocarcinoma (OGA): The GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clinical Oncology 2022;40(Suppl 4):244. PMID: 35969830. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00686

26. Сунь Х., Неред С.Н., Трякин А.А. и др. Неоадъювантная химиоиммунотерапия у пациентов с раком желудка с микросателлитной нестабильностью. Вопросы онкологии 2023;69(2):275-84. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284

27. Lee H.S., Choi S.I., Lee H.K. et al. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol 2002;15(6):632-40.

28. An C., Choi I.-S., Yao J.C. et al. Prognostic significance of CpG island methylator phenotype and microsatellite instability in gastric carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(2, Pt 1):656-63. PMID: 15701853

29. Falchetti M., Saieva C., Lupi R. et al. Gastric cancer with highlevel microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival. Hum Pathol 2008;39(6):925-32. PMID: 18440592. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2007.10.024

30. Seo H.M., Chang Y.S., Joo S.H. et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric cancers with the MSI-H phenotype. J Surg Oncol 2009;99(3):143-7. PMID: 19117018. https://doi.org/10.1002/jso.21220

31. Oki E., Kakeji Y., Zhao Y. et al. Chemosensitivity and survival in gastric cancer patients with microsatellite instability. Ann Surg Oncol 2009;16(9):2510-5. PMID: 19565284. https://doi.org/10.1245/s10434-009-0580-8

32. Corso G., Pedrazzani C., Marrelli D. et al. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg 2009;144(8):722-7. PMID: 19687375. https://doi.org/10.1001/archsurg.2009.42

33. An J.Y., Kim H., Cheong J.-H. et al. Microsatellite instability in sporadic gastric cancer: its prognostic role and guidance for 5-FU based chemotherapy after R0 resection. Int J Cancer 2012;131(2):505-11. PMID: 21898388. https://doi.org/10.1002/ijc.26399

34. Kim S.Y., Choi Y.Y., An J.Y. et al. The benefit of microsatellite instability is attenuated by chemotherapy in stage II and stage III gastric cancer: Results from a large cohort with subgroup analyses. Int J Cancer 2015;137(4):819-25. PMID: 25614197. https://doi.org/10.1002/ijc.29449

35. Marrelli D., Polom K., Pascale V. et al. Strong Prognostic Value of Microsatellite Instability in Intestinal Type Non-cardia Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology 2016:23(3):943-50. PMID: 26530444. https://doi.org/10.1245/s10434-015-4931-3