Персонализированная терапия при солидных опухолях: результаты ретроспективного многоцентрового исследования клинической применимости теста FoundationOne® Medicine

Введение. Применение панелей таргетного секвенирования дает возможность оптимизировать и персонализировать стратегию лечения онкологических пациентов. Учитывая отсутствие четкого «портрета пациента», на сегодняшний день не определена роль больших панелей (200 и более генов).

Цель исследования – оценка связи результатов таргетного секвенирования ткани опухоли или циркулирующей опухолевой ДНК и проведенного после получения этих данных лечения у больных с различными солидными опухолями.

Материалы и методы. На базе 6 российских центров за период с июня 2016 г. по июнь 2021 г. было выполнено таргетное секвенирование FoundationOne® Medicine 184 пациентам с солидными опухолями. Для проведения анализа использовали 1 из 2 методов: гистологический образец или плазма крови пациента. Оценка результатов и определение тактики лечения проводились в рамках мультидисциплинарной комиссии. Оценивали частоту выявления молекулярных нарушений, число мутаций в каждом образце, частоту выявления мишеней для таргетной терапии.

Результаты. Молекулярные нарушения выявлены у 88,5 % (n = 163). Среднее число мутаций в 1 образце – 6. Максимальное число выявлено при колоректальном раке, их среднее значение составило 8. Минимальное же число определялось при немелкоклеточном раке легкого и раке яичников, среднее число мутаций составило по 3 в каждой локализации. Среднее время с момента поступления материала в лабораторию до формирования отчета составило 11 дней. У 25 (13,6 %) пациентов выявлены таргетные мишени и начато лечение. Терапия ингибиторами тирозинкиназы I–III поколений проведена 12 (48 %) пациентам, PARP-ингибиторами – 3 (24 %), BRAF- и MEK-ингибиторами – 2 (8 %), анти-HER2 терапия – 1 (4 %). Таргетная терапия в рамках международных клинических исследований начата у 4 (16 %) пациентов. Иммунотерапия рекомендована 3 (12 %) пациентам. При многофакторном анализе на шанс назначения терапии по результатам анализа FM1 влияли mRAS (отношение шансов 0,08; 95 % доверительный интервал 0,01–0,65; р = 0,018) и mEGFR (отношение шансов 4,8; 95 % доверительный интервал 1,4–16,3; р = 0,012).

Выводы. Эффективность применения теста FM1 в реальной клинической практике в РФ соответствует международным данным. При наличии мутации в генах RAS дополнительное проведение теста FM1 определяет низкий шанс выявления клинически значимых нарушений, к которым можно будет назначить персонализированное лечение. Высокая частота назначения терапии по результатам анализа плазмы крови обусловлена когортой пациентов с немелкоклеточным раком легкого и выявлением мутации в гене EGFR.

1. Berger M.F., Mardis E.R. the emerging clinical relevance of genomics in cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(6):353–65. DOI: 10.1038/s41571-018-0002-6

2. Hyman D.M., Taylor B.S., Baselga J. Implementing genome-driven oncology. Cell 2017;168:584–99.

3. Suh J.H., Johnson A., Albacker L. et al. Comprehensive genomic profiling facilitates implementation of the National Comprehensive Cancer Network Guidelines for lung cancer biomarker testing and identifies patients who may benefit from enrollment in mechanism-driven clinical trials. Oncologist 2016;21(6):684–91. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0030

4. Rankin A., Klempner S.J., Erlich R. et al. Broad detection of alterations predicted to confer lack of benefit from EGFR antibodies or sensitivity to targeted therapy in advanced colorectal cancer. Oncologist 2016;21(11):1306–14.

5. Drilon A., Wang L., Arcila M.E. et al. Broad, hybrid capture-based next-generation sequencing identifies actionable genomic alterations in lung adenocarcinomas otherwise negative for such alterations by other genomic testing approaches. Clin Cancer Res 2015;21(16):3631–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2683

6. FoundationOne® CDx FDA Approval Press Release, 2017. Available at: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm587273.htm.

7. FoundationOne® CDx FDA Approval, 2017. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019a.pdf.

8. Flaherty K.T., Gray R., Chen A. et al. the Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) Trial: lessons for genomic trial design. J Natl Cancer Inst 2020;112(10):1021–9.

9. Schneider B.P., Jiang G., Ballinger T. et al. a postneoadjuvant, randomized phase ii trial of personalized therapy versus treatment of physician’s choice for patients with residual triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2022;40(4):345–55. DOI: 10.1200/JCO.21.01657

10. Институт клинических и лабораторных стандартов. H3-A6. Процедура сбора диагностических образцов крови путем венепункции. Утвержденный стандарт. 6-е издание.

11. Клинические рекомендации. Доступно по: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines.

12. Sunami K., Ichikawa H., Kubo T. et al. Feasibility and utility of a panel testing for 114 cancer associated genes in a clinical setting: a hospital-based study. Cancer Sci 2019;110:1480–90.

13. Sicklick J.K., Kato S., Okamura R. et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nat Med 2019;25:744–50.

14. Rodon J., Soria J.-C., Berger R. et al. Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHER trial. Nat Med 2019;25:751–8. DOI: 10.1038/s41591-019-0424

15. Van der Velden D.L., Hoes L.R., van der Wijngaart H. et al. the Drug Rediscovery protocol facilitates the expanded use of existing anticancer drugs. Nature 2019;574(7776):127–31.

16. Rothwell D.G., Ayub M., Cook N. et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med 2019;25(5):738–43.

17. Le Tourneau C., Delord J.-P., Gonçalves A. et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:1324–34.

18. Mangat P.K., Halabi S., Bruinooge S.S. et al. Rationale and design of the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study. JCO Precis Oncol 2018;2018:1. DOI: 10.1200/PO.18.00122

19. Chen A.P., Williams M., Kummar S. et al. Feasibility of molecular profiling based assignment of cancer treatment (MPACT): a randomized NCI precision medicine study. JCO 2016;34:2539.

20. Trédan O., Wang Q., Pissaloux D. et al. Molecular screening program to select molecular-based recommended therapies for metastatic cancer patients: Analysis from the ProfiLER trial. Ann Oncol 2019;30:757–65.

21. Coyne G.O., Takebe N., Chen A.P. Defining precision: the precision medicine initiative trials NCI-MPACT and NCIMATCH. Curr Probl Cancer 2017;41(3):182–93.

22. NCI-MATCH Sets “Benchmark of Actionability”. Cancer Discov 2021;11(1):6, 7. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-NB2020-100

23. National Cancer Institute. Age and cancer risk. Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.

24. Hirshfield K.M., Tolkunov D., Zhong H. et al. Clinical action ability of comprehensive genomic profiling for management of rare or refractory cancers. Oncologist 2016;21:1315–25. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0049

25. Hilal T., Nakazawa M., Hodskins J. et al. Comprehensive genomic profiling in routine clinical practice leads to a low rate of benefit from genotype-directed therapy. BMC Cancer 2017;17:602.

26. Johnson D.B., Dahlman K.H., Knol J. et al. Enabling a genetically informed approach to cancer medicine: a retrospective evaluation of the impact of comprehensive tumor profiling using a targeted next-generation sequencing panel. Oncologist 2014;19:616–22.

27. Wheler J.J., Janku F., Naing A. et al. Cancer therapy directed by comprehensive genomic profiling: a single center study. Cancer Res 2016;76:3690–701. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3043