Резекция органов с метастазами при применении комбинации химиотерапии и анти-EGFR антител у больных нерезектабельным метастатическим раком толстой кишки: проспективное нерандомизированное многоцентровое исследование II фазы

Цель исследования — оценка частоты выполнения резекций органов с метастазами при применении химиотерапии и анти-EGFR моноклональных антител в общей популяции больных метастатическим раком толстой кишки с диким типом генов RAS. Материалы и методы. Проведено многоцентровое нерандомизированное проспективное исследование по оценке частоты выполнения резекций органов с метастазами. Статистическая гипотеза предполагала, что добавление анти-EGFR антител должно увеличить частоту метастазэктомий с 5 до 15 %, что при а = 0,05 и мощности 80 % определяет необходимость включения в исследование 50 пациентов. Основной критерий эффективности — частота резекций органов с метастазами. Вторичными критериями эффективности явились частота объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования, продолжительность жизни; отдельно оценена переносимость терапии.

Результаты. Объективный эффект зарегистрирован у 18 (36 %) из 50 пациентов, контроль болезни — у 32 (64 %) из 50, прогрессирование — у 18 (36 %). Радикальная резекция органов с метастазами выполнена 8 (16 %) из 50 пациентов: у 1 пациента — резекция легких, у 7 — операции на печени. В группе пациентов с изолированным поражением печени частота метастазэктомии составила 24 % (6 из 25 пациентов). При медиане наблюдения 14 мес (от 1 до 34 мес) медиана выживаемости без прогрессирования составила 8мес (95 % доверительный интервал 6,2—9,8), медиана продолжительности жизни — 26мес (95 % доверительный интервал 19,7—32,2). Расчетная 2-летняя общая выживаемость в группе с резекций составила 83 % против 51 % в группе пациентов, которым метастазы не удалялись.

Выводы. Добавление анти-EGFR моноклональных антител к стандартным двойным комбинациям химиотерапии (FOLFOX/FOLFIRI) увеличивает частоту выполнения удаления метастазов при нерезектабельном метастатическом раке толстой кишки, что ассоциировано с выраженным увеличением продолжительности жизни пациентов.

1. Van Cutsem E., Kohne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14):1408—17. DOI: 10.1056/NEJMoa0805019.

2. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(7):1346—55. DOI: 10.1093/an-nonc/mdu141.

3. Arnold D., Lueza B., Douillard J.Y. et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017;28(8):1713—29. DOI: 10.1093/an-nonc/mdx175.

4. Engstrand J., Nilsson H., Stromberg C. et al. Colorectal cancer liver metastases — a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer 2018;18(1):78. DOI: 10.1186/s12885-017-3925-x.

5. Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S. et al. FOLFIRINOX plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) in patients (pts) with initially unresectable colorectal liver metas-tases (CRLM) with BRAF mutated (mut) tumors: A subgroup analysis of the UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP2) trial. J Clin Oncol;15(suppl):3548-354.

6. Geissler M., Riera-Knorrenschild J., Tan-napfel A. et al. mFOLFOXIRI + panitu-mumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild- type metastatic colorectal cancer m(CRC): A randomized phase II VOLFI trial of the AIO (AIO- KRK0109). J Clin Oncol;15(suppl):3509.

7. Poston G., Adam R., Xu J. et al. The role of cetuximab in converting initially unresectable colorectal cancer liver metastases for resection. Eur J Surg Oncol 2017;43(11):2001—11. DOI: 10.1016/j.ejso.2017.07.021.

8. Heinemann V., Rivera F., O’Neil B.H. et al. A study-level meta-analysis of efficacy data from head-to-head first-line trials of epidermal growth factor receptor inhibitors versus bevacizumab in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2016;67:11-20. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.07.019.

9. Venook A., Niedzwiecki D., Lenz H. et al. CALGB/SWOG 80405: analysis of patients undergoing surgery as part of treatment strategy. Ann Oncol 2014;25(suppl):abstr. LBA10.

10. Delaunoit T., Alberts S.R., Sargent D.J. et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005;16(3):425—9. DOI: 10.1093/annonc/mdi092.

11. Okines A., Puerto O.D., Cunningham D. et al. Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-III NO16966 trial. Br J Cancer 2009;101(7):1033—8. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605259.

12. Kohne C., Bokemeyer C., Heeger S. et al. Efficacy of chemotherapy plus cetuximab according to metastatic site in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstr.3576.

13. Kohne C.H., Poston G., Folprecht G. et al. FOLFIRI plus cetuximab in patients with liver-limited or nonliver-limited RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a retrospective subgroup analysis of the CRYSTAL study. Eur J Surg Oncol 2016;42(10):1540—7. DOI: 10.1016/j.ejso.2016.05.038.

14. Folprecht G., Grothey A., Alberts S. et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005;16(8):1311 —9. DOI: 10.1093/annonc/mdi246.

15. Stintzing S., Modest D.P., Fischer von Weikersthal L. et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population. Ann Oncol 2014;25(suppl):abstr.LBA11.

16. Adam R., Aloia T., Levi F. et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy. J Clin Oncol 2007;25(29):4593-602. DOI: 10.1200/JCO.2007.10.8126

17. Pietrantonio F., Morano F., Corallo S. et al. First-line FOLFOX plus panitumumab (Pan) followed by 5FU/LV plus Pan or single-agent Pan as maintenance therapy in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): The VALENTINO study. J Clin Oncol;15(suppl):3505.

18. Modest D.P., Denecke T., Pratschke J. et al. Surgical treatment options following chemotherapy plus cetuximab or bevacizumab in metastatic colorectal cancer-central evaluation of FIRE-3. Eur J Cancer 2018;88: 77-86. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.10.028.