Пероральные фторпиримидины в предоперационной химиолучевой терапии больных операбельным раком прямой кишки

Введение. Целью данного исследования было сравнить непосредственные и отдаленные результаты короткого курса предопера­ ционной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки, получавших капецитабин или тегафур.

Материалы и методы. В исследование включались пациенты с гистологически верифицированным раком прямой кишки стадий Т3N0M0, Т2–3N1–2M0, которым проводилась предоперационная лучевая терапия 5 × 5 Гр с использованием локальной гипер­ термии 41–45 °С в 3–5-й дни и введение метронидазола 10 г/м2 ректально в 3-й и 5-й дни. Больные были рандомизированы на 2 груп­ пы и получали химиотерапию препаратами фторпиримидина: капецитабином 1000 мг/м2 2 раза в сут перорально в 1–14-й дни или те­ гафуром 400 мг/м2 2 раза в сут перорально в 1–21-й дни. Оценивали токсичность терапии, лечебный патоморфоз, частоту сфинктеросохраняющих операций и отдаленные результаты.

Результаты. За 2011–2013 гг. в исследование включили 30 пациентов в группу капецитабина и 26 – в группу тегафура. Общая токсичность составила 36,7 и 50,0 % соответственно (р = 0,42), диарея III степени (наиболее частый побочный эффект) – 23,1 и 6,7 % соответственно (р = 0,13). Лечебный патоморфоз III–IV степени отмечался у у 53,3 % пациентов, получавших капеци­ табин, и 34,6 % пациентов, получавших тегафур (р = 0,12). Сфинктеросохраняющие операции выполнены 100 и 84,6 % пациен­тов соответственно (р = 0,04). Медиана наблюдения составила 32,2 и 31,6 мес в группах капецитабина и тегафура соответ­ ственно. Трехлетняя общая выживаемость в группах капецитабина и тегафура составила и 95,4 и 82,1 % (р = 0,13) соответственно, безрецидивная выживаемость – 91 и 74 % (р = 0,029) соответственно.

Выводы. Оба фторпиримидина продемонстрировали схожие непосредственные результаты лечения, отмечена тенденция к луч­шим непосредственным результатам в группе капецитабина.

1. van Gijn W., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011;12(6):575–82.

2. Folkesson J., Birgisson H., Pahlman L. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23(24):5644–50.

3. Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R. et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC–CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373(9666):811–20.

4. Quirke P., Steele R., Monson J. et al. Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial. Lancet 2009;373(9666):821–8.

5. Koukourakis M.I., Simopoulos C., Pitiakoudis M. et al. Hypofractionated accelerated radiotherapy, cytoprotection and capecitabine in the treatment of rectal cancer: a feasibility study. Anticancer Res 2008;28(5B): 3035–40.

6. Gray L.H., Conger A.D., Ebert M. et al. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26(312):638–48.

7. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований. Медицинская радиология 1986;(7):6–13. [Dar, yalova S.L., Polyakov P.Yu., Kiseleva Е.S. et al. Меtronidazole in the radiation therapy of malignant tumors. Meditsinskaya radiologiya = Меdical Radiology 1986;(7): 6–13. (In Russ.)].

8. Coleman C.N., Turrisi A.T. Radiation and chemotherapy sensitizers and protectors. Crit Rev Oncol Hematol 1990;10(3):225–52.

9. Бердов Б.А., Невольских А.А., Ерыгин Д.В., Титова Л.Н. Лечение местнораспространенного рака прямой кишки. Вопросы онкологии 2007;5(53):578–83. [Berdov B.А., Nevol, skikh А.А., Еrygin D.V., Тitova L.N. Treatment of the local rectal cancer. Voprosy onkologii = Oncology Issues 2007;5(53):578–83. (In Russ.)].

10. Ерыгин Д.В., Бердов Б.А., Невольских A.A. и др. Местно-распространенный рак прямой кишки – пути улучшения результатов лечения. В сб.: Материалы I съезда колопроктологов СНГ. Ташкент, 2009. С. 149–50. [Еrygin D.V., Berdov B.А., Nevol, skikh A.A. et al. Local rectal cancer – ways of treatment results, improvement. In: Маterials of the I conference of CIS coloproctologists. Таshkent, 2009. Рр. 149–50. (In Russ.)].

11. Голдобенко Г.В. Лучевая терапия в клинической онкологии: достижения, проблемы и перспективы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 1999;10(1):3–7. [Goldobenko G.V. Radial therapy in clinical oncology: achievements, problems and prospects. Vestnik RONC im. N.N. Blokhina RAMN = Herald of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS. 1999;10(1):3–7. (In Russ.)].

12. Ткачев С.И., Нечушкин М.И., Юрьева Т.В. и др. Развитие методов лучевого лечения в начале XXI века в ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН. Вестник Российской академии медицинских наук 2007;(10):9–13. [Тkachev S.I., Nechushkin М.I., Yur, eva Т.V. et al. Development of radial treatment methods in the beginning of the XXI century in the SE N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskih nauk = Herald of the Russian Academy of Medical Science 2007;(10):9–13. (In Russ.)].

13. Steel G.G. The search for therapeutic gain in the combination of radiotherapy and chemotherapy. Radiother Oncol 1988;11(1):31–53.

14. Steel G.G., Peckham M.J. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5(1):85–91.

15. Кныш В.И. Клиническое течение, диагностика и современное состояние лечения рака прямой кишки. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1979. [Knysh V.I. Clinical treatment, diagnosis and modern status of the rectal cancer treatment. Аuthor,

16. s abstract of thesis … of doctor of medical sciences. Мoscow, 1979. (In Russ.)].

17. Bosset J.F., Calais G., Mineur L. et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer: preliminary results – EORTC 22921. J Clin Oncol 2005;23(24):5620–7.

18. Bosset J.F., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114–23.

19. Gérard J.P., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3–4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620–5.

20. Rischin D., Peters L., Fisher R. et al. Tirapazamine, Cisplatin, and Radiation versus Fluorouracil, Cisplatin, and Radiation in patients with locally advanced head and neck cancer: a randomized phase II trial of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 98.02). J Clin Oncol 2005;23(1):79–87.

21. Kjellström J., Kjellén E., Johnsson A. In vitro radiosensitization by oxaliplatin and 5-fluorouracil in a human colon cancer cell line. Acta Oncol 2005;44(7):687–93.

22. Barsukov Y.A., Gordeyev S.S., Tkachev S.I. et al. Phase II study

23. of concomitant chemoradiotherapy with local hyperthermia and metronidazole for locally advanced fixed rectal cancer. Colorectal Dis 2013;15(9):1107–14.

24. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. С. 126–7. [Yarmonenko S.P. Polyradiomodification as new approach to the enhancement of the efficiance of the radial therapy of tumors. In: Radiomodificators in the radial therapy of tumors. Оbninsk, 1982. Pp. 126–7. (In Russ.)].

25. Hahn G.M., Shiu E.C. Effect of pH and elevated temperatures on the cytotoxicity of some chemotherapeutic agents on Chinese hamster cells in vitro. Cancer Res 1983; 43(12 Pt 1):5789–91.

26. Miller R.C., Richards M., Baird C. et al. Interaction of hyperthermia and chemotherapy agents; cell lethality and oncogenic potential. Int J Hyperthermia 1994;10(1):89–99.

27. Takemoto M., Kuroda M., Urano M. et al. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours. Int J Hyperthermia 2003;19(2):193–203.

28. Meyer D.E., Kong G.A., Dewhirst M.W. et al. Targeting a genetically engineered elastin-like polypeptide to solid tumors by local hyperthermia. Cancer Res 2001;61(4):1548–54.

29. Ohno S., Siddik Z.H., Kido Y. et al. Thermal enhancement of drug uptake and DNA adducts as a possible mechanism for the effect of sequencing hyperthermia on cisplatininduced cytotoxicity in L1210 cells. Cancer Chemother Pharmacol 1994;34(4):302–6.

30. Fujiwara K., Kohno I., Sekiba K. Therapeutic effect of hyperthermia combined with chemotherapy on vulvar and vaginal carcinoma. Acta Med Okayama 1987;41(2):55–62.

31. de la Torre A., García-Berrocal M.I., Arias F. et al. Preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: randomized trial comparing oral uracil and tegafur and oral leucovorin vs. intravenous 5-fluorouracil and leucovorin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(1):102–10.

32. Glynne-Jones R., Dunst J., SebagMontefiore D. The integration of oral capecitabine into chemoradiation regimens for locally advanced rectal cancer: how successful have we been? Ann Oncol 2006;17(3):361–71.

33. Kim J.S., Kim J.S., Cho M.J. et al. Comparison of the efficacy of oral capecitabine versus bolus 5-FU in preoperative radiotherapy of locally advanced rectal cancer. J Korean Med Sci 2006;21(1):52–7.

34. Byfield J.E. 5-Fluorouracil radiation sensitization – a brief review. Invest New Drugs 1989;7(1):111–6.

35. Ojima E., Inoue Y., Watanabe H. et al. The optimal schedule for 5-fluorouracil radiosensitization in colon cancer cell lines. Oncol Rep 2006;16(5):1085–91.

36. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999;5(10):2948–53.

37. Lawrence T.S., Burke R., Davis M.A. Lack of effect of TP53 status on fluorodeoxyuridinemediated radiosensitization. Radiat Res 2000;154(2):140–4.

38. Hwang H.S., Davis T.W., Houghton J.A. et al. Radiosensitivity of thymidylate synthasedeficient human tumor cells is affected by progression through the G1 restriction point into S-phase: implications for fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 2000;60(1):92–100.

39. Davis M.A., Tang H.Y., Maybaum J., Lawrence T.S. Dependence of fluorodeoxyuridine-mediated radiosensitization on S phase progression. Int J Radiat Biol 1995;67(5):509–17.

40. Lawrence T.S., Davis M.A., Loney T.L. Fluoropyrimidine-mediated radiosensitization depends on cyclin E-dependent kinase activation. Cancer Res 1996;56(14):3203–6.

41. Yoshikawa R., Kusunoki M., Yanagi H. et al. Dual antitumor effects of 5-fluorouracil on the cell cycle in colorectal carcinoma cells: a novel target mechanism concept for pharmacokinetic modulating chemotherapy. Cancer Res 2001;61(3):1029–37.

42. Олтаржевская Н.Д. Патент № 2352359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях». [Оltarzhevskaya N.D. Patent № 2352359 “Method of creation of a composition for the pharmaceutical delivery to the organism cavity at diseases”. (In Russ.)].

43. Кныш В.И., Ткачев С.И., Перевощиков А.Г. и др. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2008;(2):25–30. [Knysh V.I., Тkachev S.I., Perevoshchikov А.G. et al. Treatment of the rectal cancer with use of several radiomodificators at the pre-surgery radial therapy. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost, = Меdical Radiology and Radiation Security 2008; (2):25–30. (In Russ.)].

44. Ngan S.Y., Burmeister B., Fisher R.J. et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: trans-tasman radiation oncology group trial 01.04. J Clin Oncol 2012;30(31):3827–33.

45. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska-Guttmejer A. et al. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93(10):1215–23.

46. Beppu N., Matsubara N., Noda M. et al. The timing of surgery after preoperative short-course S-1 chemoradiotherapy with delayed surgery for T3 lower rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2014;29(12): 1459–66.

47. Aschele C., Cionini L., Lonardi S. et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29(2): 2773–80.

48. Rödel C., Liersch T., Becker H. et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):679–87.